Ученые обнаружили механизм уязвимости саркомы Юинга, усиливающий действие иринотекана

Исследователи из Биомедицинского института Севильи (IBiS) выяснили, почему саркома Юинга — быстро растущая и часто метастазирующая опухоль костей, преимущественно поражающая детей и подростков — особенно чувствительна к некоторым химиопрепаратам. Работа команды опубликована в журнале Oncogene и раскрывает молекулярную причину этой чувствительности.

В основе болезни лежит слияние генов EWSR1 и FLI1, в результате которого образуется онкогенный белок EWS::FLI1. Ученые показали, что этот фактор связывается и фактически «отвлекает» от нормальной работы белок DHX9 — фермент, который участвует в устранении так называемых R-петель, гибридных структур ДНК/РНК. Когда DHX9 выведен из строя из‑за взаимодействия с EWS::FLI1, R-петли накапливаются, что приводит к генетической нестабильности и усиленному стрессу в процессе репликации ДНК, делая клетки опухоли более уязвимыми.

Особую клиническую значимость имеет то, что иринотекан — препарат, подавляющий топоизомеразу I, — дополнительно увеличивает образование R-петель. Это усугубление структурных нарушений ДНК ведет к гибели опухолевых клеток, что объясняет высокую эффективность иринотекана при лечении некоторых пациентов с саркомой Юинга. По мнению команды, эти результаты дают основание для комбинированных подходов: совместное применение иринотекана с ингибиторами ATR может усилить терапевтический эффект.

Кроме того, исследование указывает на потенциал DHX9 как прогностического маркера: повышенная активность этого белка коррелирует с худшим прогнозом. Эксперименты также показали, что блокирование взаимодействия между EWS::FLI1 и DHX9 снижает уровень повреждений в геноме и меняет чувствительность опухоли к терапии, что может помочь в подборе более точных лечебных схем.

«Мы обнаружили специфическую уязвимость при саркоме Юинга», — отмечает доктор Гомес-Эррерос, старший соавтор работы, подчёркивая перспективы для новых комбинаций лечения. «Это исследование помогает понять, почему часть пациентов особенно хорошо реагирует на иринотекан и предоставляет инструмент для более точного подбора терапии при агрессивной опухоли», — добавляет доктор де Алава, руководитель проекта.